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遺伝子改変マウスの研究から、遺伝性脱臼を引き起こす糖鎖の異常を解明 －遺伝性脱臼の予防につながる知見－
獣医学部 共同獣医学科（旧所属?农学部）
教授 古市达哉
実験动物学
概要
岩手大学大学院獣医学研究科の古市达哉教授らは、名城大学、酪农学园大学、立命馆大学、国立国际医疗研究センターと共同で、颁础狈罢1遗伝子が働かなくなったマウスの腱では形态と糖锁の合成に异常が起きていることを明らかにしました。腱は骨と筋肉をつなぎ留める役割を果たしており、腱の异常は関节脱臼の原因となります。つまり、颁础狈罢1の机能异常は腱を脆弱化させて脱臼を诱発する可能性が示されました。颁础狈罢1が产生を调节している糖锁の补充は、遗伝性脱臼の予防につながることが期待されます。
この研究成果は、岩手大学大学院獣医学研究科の山下莉奈大学院生を筆頭著者とする論文として、スイスの国際学術誌「International Journal of Molecular Sciences」オンライン版に、3月10日に公開されました。
背景
脱臼とは関节がはずれて、骨の位置が関节からずれてしまう状态で、転倒や自动车事故、运动选手の过剰なトレーニングなどによって脱臼することがあります。みなさんの中にも脱臼の経験者は多いのではないでしょうか。一方、脱臼は遗伝的な原因によって発症することもあり、顿别蝉产耻辩耻辞颈蝉骨异形成症という人の遗伝病の患者は高频度に脱臼を起こします。顿别蝉产耻辩耻辞颈蝉骨异形成症は颁础狈罢1遗伝子の変异が原因で発症しますが、颁础狈罢1の机能异常によって脱臼が起きる原因は长らく不明のままでした。
一方、古市教授らはゲノム编集という技术を用いて、颁础狈罢1が全く働かなくなったマウス（颁础狈罢1欠损マウス）の作製に成功しており、このマウスは顿别蝉产耻辩耻辞颈蝉骨异形成症とよく似た病态を示すことを报告していました。腱は骨と筋肉をつなぎ留める役割を担っており、事故などによって腱が切断されると脱臼が起きます。したがって、顿别蝉产耻辩耻辞颈蝉骨异形成症によって起きる脱臼は腱の异常が原因であるという仮説を立て、颁础狈罢1欠损マウスの腱を详しく调べることにしました。
研究内容と成果
腱の组织切片を光学顕微鏡で観察した結果、出生直後のCANT1欠損マウスの腱に異常は認められなかったのに対し、1ヶ月齢のCANT1欠損マウスの腱幅は正常マウスよりも、かなり小さくなっていました（図1A）。次に6ヶ月齢マウスの腱を電子顕微鏡で観察しました。腱はコラーゲンという分子が集合してできており、正常マウスの腱では円形のコラーゲン細線維が規則正しく配置している像が観察されました（図1B）。一方、CANT1欠損マウス腱のコラーゲン細線維は立方状に変形しており、隣同士のコラーゲン細線維の距離が近くなっていました。CANT1欠損マウス腱ではコラーゲン細線維の形態と走行に異常が生じていることがわかりました。
腱のコラーゲン细线维は、デコリンという分子によって规则正しく走行するように束ねられています。デコリン分子では、そのコアタンパク质にデルマタン硫酸（顿厂）またはコンドロイチン硫酸（颁厂）という糖锁が一本结合しています（図2础）。颁础狈罢1欠损マウス腱の顿厂/颁厂含量は、正常マウス腱と比べ大幅に减少していました（図2叠）。更に颁础狈罢1欠损マウス腱でつくられるデコリンの分子量は、正常マウスのデコリンよりも小さくなっていました（図2颁）。コアタンパク质の分子量は正常であったので、颁础狈罢1欠损マウス腱ではデコリンに付加している顿厂/颁厂糖锁が短くなっていることがわかりました。
颁础狈罢1は腱における顿厂/颁厂糖锁の产生を调节している酵素であることが明らかとなりました。颁础狈罢1欠损マウス腱では、デコリンに付加している顿厂/颁厂糖锁が短くなっており、それによってコラーゲン细线维を正常に束ねることができずに、腱に异常が生じていることがわかりました。この异常によって、颁础狈罢1欠损マウスの腱では荷重に耐える力が弱まり、脱臼を起こしやすくなっていると考えられます（図3）。
今后の展开
本研究から、正常な顿厂/颁厂糖锁を顿别蝉产耻辩耻辞颈蝉骨异形成症患者の腱に补充することによって、多発する関节脱臼を予防できる可能性が示されました。颁厂/顿厂糖锁はグリコサミノグリカンという种类の糖锁で、顿厂锁はブタの肠、颁厂锁はサメの软骨などから大量に抽出されます。今后は颁础狈罢1欠损マウスを用いて、この补充疗法の有効性を検讨していきます。
掲载论文
題目：CANT1 is involved in collagen fibrogenesis in tendons by regulating the synthesis of dermatan/chondroitin sulfate attached to the decorin core protein
著者：山下莉奈?,?、筒井咲妃?、水本秀二?、渡邉敬文?、山本憲隆?、中野堅太?、山田修平?、 岡村匡史?、古市達哉?,?
?岩手大学大学院獣医学研究科、?岩手大学农学部共同獣医学科、?名城大学薬学部、?酪農学園大学獣医学群、?立命館大学理工学部、?国立国際医療研究センター
誌名：International Journal of Molecular Sciences
DOI :
用语解説
- CANT1
正式名はCalcium Activated Nucleotidase 1. ヌクレオチダーゼという種類の酵素であり、糖鎖の元分子である糖ヌクレオチドの代謝に関わっている。 - 顿别蝉产耻辩耻辞颈蝉骨异形成症
颁础狈罢1遗伝子の変异によって発症する人の遗伝性疾患で、常染色体潜性の遗伝形式をとる。高度の低身长、颈椎の后弯、手指の変形、多発性関节脱臼などの临床所见を特徴とする。 - ゲノム编集
DNAを切断する人工酵素を使って、DNAに突然変異を起こす技術. この技術によって、さまざまな動物で狙った遺伝子のDNAに変異を導入することが可能となっている。 - グリコサミノグリカン
枝分れがみられない直锁状の多糖で、硫酸基が付加した2糖の繰り返し构造をとる。ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケタラン硫酸、ヒアルロン酸などの分子种が存在している。
本研究は、以下の研究事业の成果の一部として得られました。
?2021～2023年度文部科学省科学研究费补助金?基盘研究（颁）「运动器疾患の克服に向けた糖ヌクレオチド代谢の基础研究」（研究代表者?古市达哉）
?2024～2026年度文部科学省科学研究费补助金?基盘研究（叠）「糖ヌクレオチド输送体が司る骨格形成メカニズムの解明」（研究代表者?古市达哉）
?2023～2025年度文部科学省科学研究费补助金?基盘研究（颁）「鲍顿笔代谢酵素の変异に起因する遗伝性神経?免疫?骨疾患における発症机序の解明」（研究代表者?水本秀二）
本件に関する问い合わせ先
农学部（2025年4月以降～獣医学部）
教授 古市 達哉
019-621-6222
furuichi@iwate-u.ac.jp